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FDA批准首个癌症溶瘤病毒疗法，传说中的“以毒攻毒”啊！

　　10 月 27 日，美国食品药品监督局（FDA）发文称，已经批准安进（Amgen）的溶瘤病毒疗法（oncolytic virus therapy）用于治疗病灶在皮肤和淋巴结，没能通过手术完全清除的黑色素瘤。该药物名字叫 Imlygic（talimogene laherparepvec；T-VEC），是经过基因改造的单纯疱疹病毒1（herpes simplex virus-1）。据了解，这是 FDA 首次对溶瘤病毒疗法敞开大门。

　　说起溶瘤病毒疗法，其实对研究人员来讲并不陌生。它在最初被注意到是因为，有医生发现感染了病毒的癌症患者，癌症会有所缓解。研究人员就在不经意中发现了这个小秘密，接下来，就开始了疯狂的研究。

　　早在几十年前，就有大量的临床研究，例如，1949 年开展了乙肝病毒（Hepatitis B virus）治疗霍奇金病（Hodgkin’s disease，淋巴网状细胞肉瘤）临床实验；1952 用埃及 101 病毒（Egypt 101 virus）治疗无响应的肿瘤，等等。尽管研究人员做了大量的尝试，但研究结果总会冷不丁给他们泼冷水——患者死的死、伤的伤。原因很简单，他们都是病毒啊！往本来就弱不禁风的患者体内注射病毒，他们怎么能扛得住！

　　最后是基因改造技术让研究溶瘤病毒疗法的研究人员看到了希望。1991 年 RL Martuza 及其同事在《Science》上刊文声称，基因改造后的单纯疱疹病毒1（herpes simplex virus-1，HSV-1）可以用于治疗恶性神经胶质瘤。接下来的 20 余年中，大量的科研人员开始探索 HSV-1 在肿瘤治疗中的应用。

FDA批准首个癌症溶瘤病毒疗法，传说中的“以毒攻毒”啊！

　　安进之所以也选择 HSV-1 作为治疗肿瘤的病毒，主要是由于 HSV-1 具有以下与其他病毒不同的特点。HSV-1 干掉细胞的能力是与生俱来的，它是通过不停的自我复制瓦解细胞的；即使治疗中不幸感染了 HSV-1，现在也是有药物可以治疗的；HSV-1 可以感染的细胞种类比较多；HSV-1 的基因组够大，里面包含很多生存非必须基因，这样研究人员就可以切掉这些多余的基因，加上他们想要的基因。

　　当然，仅有上述的特点还是不够的，因此安进的研究人员对 HSV-1 做了适当的改造。第一步，从众多的 HSV-1 中选择了对肿瘤细胞杀伤力更强，名字叫 JS1 的病毒株作为改造的模版；第二步，删掉了 HSV-1 的神经毒性因子，阻止 HSV-1 侵染正常细胞（毒牙没了）；第三步，删掉了感染细胞蛋白 47（ICP47），避免 HSV-1 阻止免疫细胞对癌细胞的攻击；第四步，添加人 GM-CSF 基因（粒细胞集落刺激生物因子），HSV-1 进入癌细胞后，大量合成这种生物因子，可以激发更加强烈的人体免疫反应。

　　简而言之，安进对“癌细胞杀手”HSV-1 的包装升级包括，挑选基本功最好的“杀手”，拔掉杀害正常细胞的“毒牙”，“授予”召唤免疫细胞的能力，防止其阻碍免疫细胞“执法”。

　　如此看来安进的新药 Imlygic 的确是个不折不扣的“超级杀手”。Imlygic 似乎已经达到了研究人员理想中的状态。

　　让我们再回过头来看看 FDA 的批文。“研究表明，16.3% 的接受 Imlygic 治疗的患者肿瘤体积在 6 个月内会持续缩小，而对照组只有 2.1%。目前没有足够的证据表明 Imlygic 能够提升黑色素瘤患者的整体存活率，也没有证据表明 Imlygic 对转移到脑、骨、肝、肺，或其他内部器官的黑色素瘤有疗效。”

　　从患者的角度看，Imlygic 对黑色素瘤的实际上很有限的。但是，早在今年的 4 月 29 日 FDA 的评定会上，CTGTAC（细胞、组织、和基因疗法专家委员会）和 ODAC（抗肿瘤药物专家委员会），以 22 票支持、1 票反对的绝对优势，大力支持 Imlygic 用于晚期黑色素瘤治疗。

　　这恐怕不仅仅是因为皮肤癌是美国最常见的癌症（黑色素瘤在皮肤癌中导致的死亡人数最多），更是因为人们从溶瘤病毒疗法中看到了治疗癌症的新希望。难怪欧洲癌症研究所的癌症物学家 Kevin Harrington 甚至认为，“让人感到高兴的是，现在越来越多的研究人员利用类似于 Imlygic 的癌症病毒疗法。因为溶瘤病毒疗法会给肿瘤双重打击–直接杀死癌细胞或者召集免疫细胞攻击癌细胞。而且，溶瘤病毒疗法的靶向性较强，相较于传统疗法或者一些新疗法，溶瘤病毒疗法副作用更低。”实际上，Harrington 说的这番话才是让研究人员为溶瘤病毒疗法狂热的原因。

　　其实我国对溶瘤病毒疗法的研究也比较早，而且 CFDA 还率先在世界范围内首次批准了溶瘤病毒疗法的临床应用。在 2006 年，CFDA 批准了基因改造的腺病毒 H101 用于治疗头颈癌。但是 H101 一直没有获得西方国家的上市批准。更让人伤心的是，西方国家似乎根本就没有认可过 H101。在 Imlygic 获得 FDA 批准之后，临床试验的首席研究员 Howard Kaufman 说，“The importance of this trial is that this is the first oncolytic virus（溶瘤病毒） to show benefit in patients with cancer”。哎妈呀~啥也不说了。

　　虽然我们的临床没被人认可，但是我们溶瘤病毒疗法的基础研究却获得国内外的认可。我还记得去年 10 月份左右，中山大学的药理学教授颜光美，在美国国家科学院院刊（PNAS）刊文称，他们全球内首次发现自然界存在的病毒 M1 具有选择性杀伤多种肿瘤细胞的特性。

　　这条消息去年可是轰动了中国所有的媒体，大量的报道都是：M1 病毒“像长了眼睛一样准确找到肿瘤组织并将其杀灭”。陈年旧事，我就不再去扒了，感兴趣的同学可以自己去检索。

　　我想说的是，发现“治疗”癌症的利器是幸运的，但是你还得好好的改装改装它不是。不信你再回头看看 Imlygic 的诞生之旅，以及目前的疗效。

　　最后，溶瘤病毒疗法面临的很多问题与目前火热的基因治疗是类似的，有兴趣的同学可以看看奇点糕写的基因治疗的文章。

正文到此结束