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Nature：诺华发现可以杀死癌细胞的“分子胶水”

　　磷酸酶是一类在许多细胞信号传导通路中发挥重要作用的蛋白质，但科学家们很难找到有效的小分子化合物去抑制它们的功能，并且研发相应药物。最近，诺华生物医学研究院（NIBR）的科研人员设计了一种非常新颖的方式来限制其中一个磷酸酶——SHP2。他们发现了几种化合物可以“沉默”，或者说“关闭”其蛋白功能。

　　该研究小组继续证明了这种化合物可以像“分子胶水”一样在小鼠模型里面杀死人类癌细胞，这些积极结果在线发表在了 6 月 29 日的《Nature》期刊上。NIBR 的科研人员正在针对这些化合物进行优化，旨在发展成适合人体的新型抗癌药物。

　　本论文的通讯作者之一 Pascal Fortin 博士解释说：“SHP2 行使其功能就像门上面的合页一样：只有当它处于打开状态的时候才有蛋白活性。如果它一合上，就没有功能了。我们首次发现这类分子药物前体，它们可以像‘胶水’一般把 SHP2 粘合起来，起到抑制 SHP2 蛋白活性的作用。”

　　为什么 NIBR 的科研人员会对 SHP2 感兴趣呢？SHP2 的全名叫做蛋白酪氨酸磷酸酶2（Src homology phosphotyrosyl phosphatase 2），多位于 EGFR，FGFR2，HER2 和 ALK 等受体酪氨酸激酶下游，参与 MAPK 等诸多重要的信号通路来调控细胞生长和分裂。SHP2 与多种癌症致病息息相关。

　　正因为它在许多不同癌症里的作用，早在 2007 年，本论文的第一作者 Ying-Nan Chen 就提出靶向 SHP2 的理念。“在过去的 5 年中，我们已经逐步意识到 SHP2 比我们原来所想象的更加重要。”她说道。

　　对 SHP2 的深度理解源于一项大规模的基因敲除实验。NIBR 的研究人员以 390 多条人类癌细胞系为基础，逐一敲除掉了约 7500 个基因（大约人类基因组的三分之一），然后去观察细胞行为。该小组发现了一个令人震惊的现象：SHP2 表达水平的降低很容易抑制癌细胞的存活，也就是说癌细胞们非常依赖 SHP2 蛋白活性。鉴于 SHP2 抑制剂已明确的治疗潜力，研究人员更加下决心去寻找分子候选物。但他们必须克服一大主要障碍：该蛋白质的结构。

　　负责 SHP2 活性的主要部位具有巨大的正电荷，比较易于吸引带负电荷的分子。NIBR 的科学家们以前已经发现了好几个可以阻止 SHP2 功能的化合物，但它们都带负电荷。因为带电分子很难穿过细胞膜并到达它们的靶标，这一特点使得这些分子化合物很难成为有潜力的候选药物，

　　NIBR 的蛋白质组化学中心的执行董事、本文的另一通讯作者 Travis Stams 说道：“在集中瞄准 SHP2 的活性位点两年之后，我们决定采取退后一步、另辟蹊径。我们有一种预感，可能用一种截然不同的方式来关闭这种蛋白的功能。”

　　研究人员于是把目光投入到 SHP2 的不同构象上。他们意识到，只有当该蛋白质像合页一样打开的时候，活性位点才有可能露出来。是不是把 SHP2 蛋白质像“关门”一样合上，就能够关闭沉默它的活性呢？于是该团队设计了一个非常规的、多步骤化学筛选。

　　使用晶体学和诱变实验，科学家们发现了一类化合物，它们可以填补 SHP2 蛋白质上靠近“转轴”处的一个洞，然后像“胶水”一样把其粘起来。当他们把这种“分子胶水”使用到长有癌细胞的小鼠体内，癌细胞竟然最终消失了。

　　Pascal Fortin 博士认为：“我们的发现具有治疗各种顽固性血癌和实体瘤的潜力。不仅如此，这也可能影响相关的肿瘤免疫学领域，因为有一些证据表明 SHP2 可以调节免疫功能。”

Nature：诺华发现可以杀死癌细胞的“分子胶水”